Validità dei test clinici sensoriali per rilevare la degenerazione delle fibre nervose di piccolo calibro

Soggetti con sospette neuropatie periferiche come la sindrome del tunnel carpale, radicolopatia o neuropatia diabetica sono spesso esaminati clinicamente per determinare l’estensione della perdita di funzionalità. Tradizionalmente questi esami includono test per sensibilità, forza muscolare e riflessi. Questi test si concentrano solo sulla funzionalità delle fibre nervose di grande diametro, mentre recenti lavori suggeriscono che le fibre di piccolo diametro sono spesso affette nelle neuropatie periferiche e possono deteriorarsi prima che una compromissione della funzionalità delle grandi fibre divenga evidente.
La patologia delle piccole fibre può essere attribuita a fattori metabolici, neurotossici, immunomediati o genetici; comunque le cause sottostanti possono rimanere sconosciute in una percentuale dal 30% al 50% di soggetti. Trascurare l’esame della funzionalità delle piccole fibre potrebbe risultare in una sottostima dei cambiamenti sensoriali in soggetti con sospette neuropatie periferiche. L’esame di queste fibre è, in ogni caso, parte integrale del recentemente pubblicato sistema di classificazione del dolore neuropatico (Finnerup et al, Pain 2016).
La biopsia del tessuto cutaneo è l’esame gold standard per determinare la densità delle fibre nervose intraepidermiche e valutare degenerazione strutturale delle piccole fibre, ma è una metodica invasiva e richiede accesso a strutture specializzate con servizio istologico, non sempre disponibili nella pratica clinica comune. Le proprietà funzionali delle piccole fibre possono essere valutate con test sensoriali quantitativi, nello specifico rilevazione della soglia del caldo e del freddo e percezione di stimoli puntori sono noti per l’esame della funzionalità delle fibre C- e A-delta. Questi test si eseguono con un equipaggiamento specializzato che permette di quantificare la rilevazione delle rispettive soglie. È stato constatato che le soglie di rilevazione del caldo e del freddo sono correlate con perdita delle fibre nervose intraepidermiche in soggetti con lesione di nervi periferici dell’arto inferiore, ma le proprietà clinimetriche di questi test non sono state ancora analizzate, sono quindi necessari studi che indaghino i parametri dei test sensoriali quantitativi paragonati alla densità delle fibre nervose intraepidermiche come gold standard della degenerazione delle piccole fibre.
I test sensoriali quantitativi permettono un’analisi dettagliata della funzionalità delle piccole fibre, ma purtroppo l’attrezzatura necessaria è costosa e spesso non disponibile per i clinici al di fuori dei centri sanitari specializzati. Questo studio aveva l’obiettivo di determinare la validità di semplici test per la funzionalità delle piccole fibre (rilevamento caldo/freddo utilizzando una moneta a temperatura corporea/temperatura ambiente e puntura usando Neurotip e spillo) e di test sensoriali quantitativi (soglie di rilevazione di caldo e freddo). Queste prove sono state effettuate in soggetti con sindrome del tunnel carpale come sistema modello, poiché la sindrome del tunnel carpale è la neuropatia periferica più comune e una percentuale di pazienti presenta una degenerazione delle piccole fibre. La densità delle fibre nervose intraepidermiche è stata utilizzata come standard di riferimento per la degenerazione strutturale delle piccole fibre.

Gli obiettivi specifici della ricerca sono stai (1) valutare la validità di questi semplici test clinici per identificare la degenerazione delle piccole fibre nelle persone con sindrome del tunnel carpale e in individui sani e (2) valutare la validità di rilevamento delle soglie del caldo e del freddo per identificare la degenerazione delle piccole fibre nelle persone con sindrome del tunnel carpale e nei soggetti sani.
Questo studio prospettico trasversale per valutare l’accuratezza diagnostica dei test ha reclutato 85 partecipanti con segni e sintomi clinici di sindrome del tunnel carpale, confermata con test elettrodiagnostici del nervo mediano. I criteri di esclusione prevedevano la presenza di neuropatie periferiche oltra la sindrome del tunnel carpale, ogni altra condizione medica che può affliggere l’arto superiore o il collo, storia di precedenti interventi chirurgici o traumi significativi all’arto superiore o al collo, diabete e gravidanza. Ventidue soggetti sani che soddisfacevano i criteri di elezione ed erano d’accordo sulla partecipazione sono stati inclusi nello studio. I partecipanti con anomalie subcliniche dei nervi mediano, ulnare e radiale, valutati con test elettrodiagnostici, sono stati esclusi dallo studio.

Per valutare la funzionalità delle piccole fibre sono stati utilizzati numerosi test clinici semplici ed economici. In primo luogo, un Neurotip (Owen Mumford Ltd) è stato utilizzato per stabilire la capacità di rilevare stimoli puntori. Il Neurotip è stato applicato per la prima volta sulla superficie ventrale dell’avambraccio (innervato dal nervo mediano, prossimalmente al tunnel carpale) e poi sull’aspetto palmare della punta del dito indice (territorio del nervo mediano interessato), con una pressione sufficiente a produrre scolorimento della pelle, ma senza penetrazione. Ai partecipanti è stato chiesto se la nitidezza di queste due stimolazioni fosse comparabile. Una riduzione della sensazione di nitidezza sul polpastrello è stata valutata come soglia del dolore meccanico ridotta. Un’esperienza di puntura più pungente sul polpastrello è stata registrata (n = 2), ma poiché i ricercatori erano specificamente alla ricerca di una perdita di funzionalità in questo test, questo risultato è stato classificato come “normale” per le successive analisi.

In un sottogruppo di pazienti (n = 51 pazienti reclutati in modo consensuale), è stato usato uno spillo per determinare la capacità di discriminare le sensazioni acute. Lo spillo è stato delicatamente premuto sulla superficie laterale del braccio, innervato dal nervo radiale, e poi sopra l’aspetto palmare della punta del dito indice. Ai partecipanti è stato chiesto di confrontare la nitidezza di questi due punti. Paragonato al Neurotip, una ridotta nitidezza nella punta del polpastrello è stata valutata come soglia del dolore meccanico ridotta.
Nello stesso sottogruppo è stata utilizzata una moneta metallica per determinare la capacità di discriminare le sensazioni termiche. Una moneta tenuta a temperatura ambiente è stata posta sulla superficie laterale del braccio e successivamente è stata posizionata sull’aspetto palmare della punta del dito indice e ai pazienti è stato chiesto se la temperatura della moneta fosse comparabile tra i due siti. Ai pazienti è stato chiesto di confrontare la temperatura percepita della moneta con il polpastrello con quella sulla superficie laterale del braccio (la stessa, più fredda o più calda). Il metallo è un buon conduttore di calore ed è percepito come “freddo” a temperatura ambiente. Quindi, la percezione di “più caldo o meno freddo” sul polpastrello è stata valutata come un deficit nella rilevazione del freddo.

La stessa procedura è stata ripetuta con una moneta che è stata mantenuta nella tasca dell’esaminatore per almeno trenta minuti. I ricercatori hanno scoperto, clinicamente, che questa moneta è percepita come neutra o leggermente calda in una popolazione sana. Una percezione di “più fredda o meno calda” sulla punta palmare dell’indice rispetto a quella sulla superficie laterale del braccio è stata interpretata come un deficit nella rilevazione del caldo.
Soglie di rilevazione del freddo e del caldo sono state misurate con un Thermotester (termoconduttore 25 × 50 mm) sull’aspetto palmare dell’indice. Le soglie di rilevamento sia del caldo che del freddo sono state ottenute utilizzando stimoli graduali di 1° C/s, a partire da 32° C, che sono stati interrotti quando il partecipante ha premuto il pulsante, i cutoff delle temperature 4° C e 50° C. I partecipanti sono stati familiarizzati con rilevamento di soglie del freddo e del caldo prima che queste soglie venissero raccolte sul dorso della mano. Le misurazioni sono state effettuate tre volte e la media è stata utilizzata per l’analisi. Biopsie cutanee di 3 mm di diametro sono state raccolte dalla superficie ventrale della falange prossimale del dito indice dopo anestesia locale sottocutanea con lidocaina all’1%.

I valori più alti di sensibilità provenivano dal test positivo per il caldo o freddo (0.98; 95% CI: 0,85, 0,99), con un corrispondente basso likelihood ratio negativo (0.14; 95% CI: 0.01, 2.10). I valori di specificità più alti (e il corrispondente likelihood ratio positivo) sono stati dimostrati da puntura utilizzando un Neurotip, con partecipanti di controllo inclusi nell’analisi (specificità 0.88; 95% CI: 0.72, 0.95, likelihood ratio positivo = 3.9; 95% CI: 1.7, 9.3). La massima specificità è stata osservata nei partecipanti con più gravi alterazioni della conduzione nervosa, mentre la più alta sensibilità era evidente nei partecipanti con cambiamenti di conduzione nervosa meno severi.

Per stabilire se i cluster di test hanno migliorato la validità, sono stati eseguiti ulteriori test utilizzando i cutoff dei valori di temperatura (soglia di rilevamento del caldo di 35.5° nei controlli e 36° senza, e soglia di rilevamento del freddo di 28.9° nei controlli e 28.4° senza). La soglia di rilevamento del caldo senza i partecipanti del gruppo controllo aveva la migliore accuratezza in termini di specificità e likelihood ratio positivo (specificità, 0.83, likelihood ratio positivo = 3.8). La soglia di rilevamento del freddo o soglia di rilevamento del caldo con i partecipanti del gruppo controllo aveva la migliore sensibilità e likelihood ratio negativo (0.84; 95% CI: 0.72, 0.91; likelihood ratio negativo = 0.26; 95% CI: 0.15, 0.47).

Usando la densità delle fibre nervose intraepidermiche come gold standard, i risultati hanno suggerito che nessuno dei test clinici ha fornito da solo una validità sufficiente. Tuttavia, la presenza di una sensazione ridotta di puntura ha mostrato un’accuratezza dell’88% nel rilevare la degenerazione delle piccole fibre. Quando la sensazione di puntura era normale, sono stati necessari ulteriori test con una moneta fredda e calda. Quando i test del caldo e del freddo erano entrambi normali, c’era una probabilità del 98% che non vi fosse alcuna degenerazione delle piccole fibre.

Il likelihood ratio negativo per i test del caldo o freddo quando positivo era moderato nell’escludere la degenerazione delle piccole fibre, supportando l’alta sensibilità di questi test. Il likelihood ratio positivo per puntura (3.94) ha dimostrato una piccola capacità di individuare una degenerazione delle piccole fibre, con CI che vanno da un piccolo e raramente importante (1,68) a un moderato cambiamento di probabilità (9.27). Comunque questo può ancora rappresentare un importante cambiamento nella probabilità di avere la condizione e, insieme ai risultati della regressione logica, suggerisce che una riduzione della sensazione di puntura può essere utile per identificare la degenerazione delle piccole fibre. Pertanto, i test con spillo, seguiti da test con moneta fredda e calda quando la sensazione di puntura non è coinvolta, possono essere un metodo valido e conveniente per rilevare la degenerazione delle piccole fibre. Testare la sensazione di puntura con uno spillo aveva una sensibilità e una specificità più scarse rispetto alla puntura con Neurotip e la combinazione dei due non ha migliorato la validità, suggerendo che il modo di testare con lo spillo utilizzato in questo studio potrebbe non essere un modo utile per valutare la degenerazione delle piccole fibre.

Ci sono alcune limitazioni nel presente studio. I ricercatori hanno incluso pazienti con sindrome del tunnel carpale come neuropatia modello, poiché è ben noto che un sottogruppo di questi pazienti ha una degenerazione delle piccole fibre. Sono necessari ulteriori studi per stabilire se i risultati dello studio siano generalizzabili ad altre neuropatie periferiche in cui è stata riscontrata una degenerazione delle piccole fibre. Molto importante, resta da stabilire se questi test clinici suggeriti hanno proprietà clinimetriche comparabili per altre regioni corporee comunemente interessate, come i piedi, dove la densità di innervazione è molto più bassa rispetto alla mano.
L’attuale studio ha esaminato la validità di questi test; tuttavia, l’affidabilità è un’altra proprietà clinimetrica essenziale per garantire che un test sia appropriato per l’uso nella pratica clinica. Mentre sia l’affidabilità interesaminatore che intraesaminatore sono ben stabilite per il protocollo di test quantitativi sensoriali validato, studi futuri sono necessari per determinare l’affidabilità di questi test clinici sulle piccole fibre.
I dati ottenuti dallo studio suggeriscono che questi semplici test sono validi nell’individuazione della degenerazione delle piccole fibre in individui con sindrome del tunnel carpale. Un riscontro della sensibilità ridotta alla puntura testata con Neurotip può indicare la presenza di degenerazione delle piccole fibre. Una normale sensazione di puntura, tuttavia, richiede ulteriori test con una moneta fredda e una calda. Una sensazione simile a entrambe le temperature paragonata a un’area di riferimento indica che potrebbe non esserci degenerazione delle piccole fibre. In aggiunta a questo, lo studio ha scoperto che test quantitativi sensoriali per le soglie hanno una certa validità nell’individuare la degenerazione delle piccole fibre. Se la soglia di rilevamento del caldo è elevata, è altamente probabile che sia presente una degenerazione delle piccole fibre. Se la soglia di rilevamento del caldo è normale, seguita da una normale soglia di rilevamento del freddo, è altamente improbabile che una degenerazione delle piccole fibre sia presente.

PUNTI CHIAVE
RISULTATI L’uso della puntura con spillo seguita da test termici, o il rilevamento della soglia del caldo seguito da rilevamento di quella del freddo, possono essere metodi validi per valutare la degenerazione delle piccole fibre.
IMPLICAZIONI Poiché le piccole fibre costituiscono una parte sostanziale dei nervi periferici e hanno dimostrato di deteriorarsi nelle comuni neuropatie periferiche, la capacità di testare accuratamente queste fibre in un ambiente clinico è di grande importanza. Questo studio suggerisce che strumenti semplici ed economici possono essere validi per rilevare la degenerazione delle piccole fibre in ambito clinico.
ATTENZIONE Sono stati inclusi in questo studio solo partecipanti con una diagnosi di sindrome del tunnel carpale e partecipanti asintomatici. Sono necessarie ulteriori ricerche in pazienti con diagnosi diverse o presentazioni miste.

Ridehalgh C, Sandy-Hindmarch OP, Schmid AB. Validity of Clinical Small-Fiber Sensory Testing to Detect Small-Nerve Fiber Degeneration. J Orthop Sports Phys Ther. 2018 Oct;48(10):767-774.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29932873